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魯先平:新藥研發拓荒牛

2020年03月18日 12:55

魯先平所領導的微芯生物,依托獨有的“化學基因組學的集成式藥物發現與早期評價平臺”,先后在腫瘤、代謝疾病和自身免疫性疾病三大治療領域推進了多款創新藥的研發及量產,成為真正意義上的新藥研發拓荒牛。

■ 文 / 蘇文

“我們知道我們是超前的,但是沒有預料到超了整整20年?!蔽⑿旧锒麻L魯先平感嘆道。

在醫藥界,貝達藥業的“??颂婺帷?、康弘藥業的“康柏西普”、恒瑞醫藥的“阿帕替尼”、微芯生物的“西達本胺”,被視為國產自主創新藥突破的四大樣本。此前,這四家中只有微芯生物還沒有上市。

2019年8月12日,微芯生物完成IPO,成為科創板第28家掛牌企業。魯先平從醞釀創業到企業實現上市,經歷了整整20年時間,期間過程可謂歷盡艱難、波折不斷,最終修得正果。

創新平臺

在全球制藥行業,原創新藥研發是一個高投入、高風險、長周期但高回報的產業。一般來說,1萬個化合物里只有1個分子結構適合新藥開發,一個新藥研發周期長達10至15年,需要超過10億美元的研發費用,從這個意義上講成功率僅為萬分之一。但是由于原創新藥受到專利保護,一旦上市可以壟斷市場銷售,每年將為制藥公司帶來上億美元的收入。

但是篩選發現理想的分子化合物,卻是不亞于大海撈針的工作量。魯先平用“天一樣大的漏斗”來比喻篩選的過程:2000個化學分子,針對18個靶點,就會形成36000個數據點,每個靶點做幾次重復試驗,僅僅是為了篩選出一個可靠的數據,就要進行30萬個試驗點;這就相當于從一個無限大的口,通過不斷試錯排除、不斷收緊,最終從中選出一兩個合適的化合物,甚至很多時候一無所獲。

在上世紀90年代之前,國際創新藥物的研發長期停留在“泛泛合成,普遍篩選”的簡單模式下,效率極其低下,要觀察基因表達調控是一個漫長的過程。得益于化學基因組學和微陣列芯片技術在上世紀90年代的突飛猛進,尤其是微陣列芯片(基因芯片)技術為快速、高通量細胞內基因表達提供了技術平臺,新藥的研發開始走向“分子機理研究→靶點確認→分子設計→先導化合物合成→藥理研究→早期評估”相結合的新途徑,大大降低了篩選化合物的難度和風險。

“我當時了解到基因芯片與高通量篩選技術能解決什么問題的時候,我就意識到這是一種科學的商機,如果我們能把它用于藥物的發現,或者用于創新藥早期風險評估的話,我們實際上就已經領先了?!濒斚绕秸f道。

1999年,時任美國Galderma(雀巢公司的子公司)藥物公司北美研發中心研究部主任的魯先平,和幾位在美國生命科學領域有各種建樹的青年博士,聚集在加州圣地亞哥,探討基于化學基因組學技術進行創新藥物發現的基本框架。這便是后來微芯生物所開發的獨有核心技術平臺——“化學基因組學的集成式藥物發現與早期評價平臺”的雛形。

該平臺就是通過化學基因組學技術,對已知化合物藥物模型進行研究預測,使綜合評價指標最好的先導化合物進入下一階段的開發,從而降低成本風險。

魯先平進一步解釋道:“所有疾病,其實都跟基因表達的失調相關,包括藥物在人體內的反應,也要和基因相互作用。所以需要大數據去篩選,過去觀察藥物在人體十個基因組中的反應要花上一年時間,現在兩三天內就能看完藥物對幾萬條基因的作用。哪些是預期的靶點療效,哪些是意外的毒副作用,一清二楚,這就能幫助我們在非常早期有效控制原創新藥的研發風險?!?/p>

另外值得一提的是,微芯生物的名稱里之所以有“微芯”二字,是因為其藥物發現與評價平臺使用微陣列芯片技術,這也讓微芯生物成為國內鮮有的擁有軟件著作權的制藥公司。

自成立以來的近20年里,微芯生物借助“化學基因組學的集成式藥物發現與早期評價平臺”,先后在腫瘤、代謝疾病和免疫性疾病三大治療領域推進了多款創新藥的研發及量產。

2015年1月,微芯生物召開新聞發布會,對外宣布中國自主知識產權的原創抗癌新藥“西達本胺”獲準上市,主要適應癥為外周T細胞淋巴瘤?!斑@個藥是中國歷史上第一個原創化學新藥?!?019年11月,西達本胺(乳腺癌)項目增加適應癥的上市申請也已獲批。

微芯生物其他處于臨床試驗階段的新藥項目還包括:準備開展III期臨床試驗的西達本胺(彌漫性大B細胞淋巴瘤)項目;處于II期臨床試驗的西奧羅尼(卵巢癌)、西奧羅尼(小細胞肺癌)、西奧羅尼(肝癌)、西奧羅尼(非霍奇金淋巴瘤)等項目;已完成III期臨床試驗的西格列他鈉(2型糖尿?。╉椖?。

促進變革

關于為什么回國做創新藥的研發,魯先平給出了令人深思的回答:“所有的腫瘤患者在得了病5年以后,美國的死亡率是10%,而中國是50%,因為美國有更多創新藥上市。那么,美國原創藥直接到中國賣不好嗎?我們開發的第一個藥(西達本胺)用于外周T淋巴瘤,這是非常惡性的腫瘤,美國FDA(食品藥品管理局)有兩個類似的藥也批了,療效不及我們,但價格是我們的5~10倍,所以不敢進中國市場。這兩個藥在美國的售價折合人民幣,一個是每月14萬,一個是每月28萬,國內有多少人能承受這樣的價格?這就是為什么需要本土企業去做原創藥?!?/p>

如今,大眾已經逐漸認識到創新藥的價值,但在19年前,中國遍地都是仿制藥的環境下,魯先平遇到的不適卻是超乎他的預想。

“2001年3月21日,微芯生物在深圳創立,希望立于中國,為患者提供價格可承受的原創藥。我們技術有了,團隊有了,但是我們太天真了,當時的政策環境不是服務于創新形態?!?/p>

“中國過去的《藥品注冊管理法》是為仿制藥設立的,就連對創新藥的定義,也與國外有很大的差別?!濒斚绕秸f。在中國過去所謂的“新藥”,可能就是換個包裝、換個劑型,或者將片劑做成膠囊就是一個新藥。

在進行新藥申報的過程中,藥監部門要求制藥企業不僅提供藥物臨床前試驗的各項數據,還要提供藥物生產流程、加工工藝甚至包裝設計?!皩τ诜轮扑庍@很容易做到,因為仿制藥是國外已經通過臨床試驗的藥物,實驗數據在美國FDA官網都能查到,中國企業要做的就是確保生產工藝能夠達到一定水平。但創新藥是過去沒有的化合物,所有數據都要根據臨床試驗一步一步獲得,在這之前就要考慮生產工藝,在邏輯上是說不通的?!?/p>

為了改變中國這種與創新藥研發不匹配的藥品監管規則,魯先平早在2006年就給國家藥監局寫信,呼吁在中國推行藥品上市許可人(Marketing Authorization Holder,MAH)制度,并先后協助地方政府展開調研。

藥品上市許可人制度是指將上市許可與生產許可分離的管理模式。在這種機制下,上市許可和生產許可相互獨立,上市許可持有人可以將產品委托給不同的生產商生產,藥品的安全性、有效性和質量可控性均由上市許可人對公眾負責。

MAH制度是國際較為通行的藥品上市、審批制度,是一項與世界接軌的制度,可在一定程度上緩解目前“捆綁”管理模式下出現的問題,從源頭上抑制制藥企業的低水平重復建設,提高新藥研發的積極性,促進委托生產的繁榮,從而推進我國醫藥產業的快速發展。

終于,MAH制度在2016年以試點形式落地,2017年9月,微芯生物獲批成為上市許可持有人。

相較于對政策的推動,魯先平創業過程中更大的挑戰來自于公司融資。

創業跋涉

2001年3月,拿到第一筆600萬美元融資的魯先平,邀請了寧志強等5位在美的年輕博士,一并回國創辦了微芯生物。

在醫藥界,新藥研發的投入通常是“10年10億美元”,600萬美元的啟動資金無異于杯水車薪。

魯先平解釋稱,少量資金啟動是上世紀90年代末美國生物技術公司創業的常見模式?!澳阌幸粠蛢炐愕目茖W家,走到了科技的前沿,知道怎么去解決某一類疾病,那么這個時候最早的風險投資都是很少很少投。只要你能夠在比如說三年、四年之內把你最初的一個科學設想,變成一個可評價的正在研發的項目,就會得到第二筆融資。當你開始進入臨床試驗之后,就可以得到第三筆。當你的藥品研發出來之后,哪怕企業暫時是虧損的,也可以到資本市場上市。所以這是一個非常良性的滾動式的投資,在整個試驗研發過程中有資本的接力棒?!?/p>

魯先平回國創業之時,中國正在醞釀推出創業板,因而在魯先平的預期里,中國也已經有了資本接力棒的閉環。

“當時的600萬美元,我們的計劃是有一個產品能夠完成臨床前評估,要進入一期臨床。其實我們早做到了,我們2004年報了第一個糖尿病藥物西格列他鈉,在中國進入臨床,2005年報了第二個腫瘤藥西達本胺進入臨床。也就是說這個錢已經讓兩個藥進入臨床,我們做的工作還是相當有成效的?!?/p>

但到2005年之時,此前融的600萬美元也燒的差不多了,需要啟動第二輪融資。然而,由于創業板的推出一再延后,而既有的主板乃至于中小板市場,是不接納虧損企業上市的?!皩ξ覀儊碚f不幸的是,這種接力棒在當年的中國是不存在的?!币驗橥顿Y機構沒有了順暢的退出通道。

“從2005年開始,我們融資時就融不到了,就只能自己想辦法了?!倍斚绕较群笠娏藥资畟€投資人,均未果。魯先平坦言,那是他創業以來最艱難的時刻。企業如何活下去,成為擺在他面前最大的難題。

在董事會上,投資人要魯先平做出選擇,要么公司直接清算,要么改做馬上能帶來現金流的CRO業務。

但在魯先平看來,CRO不是他和團隊作為科學家的理想,“我放棄美國的生活,離開家人回中國創業不是為了做CRO的?!濒斚绕降膽B度很堅決,“我們就是要做中國自己的原創藥?!濒斚绕綀孕抛约旱膱F隊有能力改變中國沒有原創新藥的現狀。

魯先平最困難的時候,同期回國創業的好友藥明康德創始人李革已經依靠CRO業務在國際市場聲名鵲起。據稱,當時李革提出可以投資300萬元,但魯先平依然拒絕了。他清楚地知道,雙方理念的不合會對微芯生物做原創藥的路線帶來很大影響?!拔乙膊幌胗绊懥伺笥殃P系?!?/p>

開源節流

經過充分的討論,魯先平著力從三個方面實現微芯生物的開源節流。

其一,魯先平攜管理層帶頭主動降薪60%,以縮減開支。

“現在很多人都想回國創業,但20年前不像今天,那個時候你要從美國吸引一幫非常資深的科學家回來是非常難的。所以當時我們有個政策,你在美國掙多少錢,你回中國的工資就多少錢,因而那個時候工資相對是很高的?!?/p>

因為大幅的降薪,對海歸成員造成了直接的經濟壓力,其中2位不得不遺憾離開,重回美國。但站在微芯生物的角度而言,砍掉60%的薪水之后,節省了一大筆開支,有助于熬過生存危機期。

其二,微芯生物使用化學基因組學核心技術,與羅氏中國研發中心開展長達5年的藥物研究合作,微芯生物借此獲得一些研究服務收入。微芯以其化學基因組學評價、篩選羅氏的早期化學結構,并進行修改;其間產生的一些其他信息,雙方則可以共享。

其三,微芯生物將自己已經在國內完成臨床前評價的“西達本胺”,除中國外所有市場的專利,作價2800萬美元授權給美國滬亞科技使用。

這讓微芯生物成為國內首家在創新藥領域向美國公司進行專利授權的醫藥研發企業,但也讓微芯生物喪失了“西達本胺”在國際市場更多的收益。魯先平坦言,如果能在藥物研發進入臨床階段后再進行授權,在商務談判中的底氣會大大增加。

就在2016年2月,美國滬亞與日本衛材株式會社簽訂協議,將完成日本I期臨床試驗的西達本胺在日本、韓國、泰國、馬來西亞、印尼、菲律賓、越南和新加坡的開發和銷售權轉讓給后者;日本衛材向美國滬亞支付首付款和里程碑付款共計2.8億美元,另加凈銷售額提成。此一轉手,價格翻了十倍。

微芯生物的專利授權似乎有賤賣之嫌,但在當年的情況下,對于魯先平而言,這是能夠讓微芯生物以創新藥研發這條路活下來的唯一辦法。

經過這三管齊下的措施,微芯生物2007?2009年奇跡般連續三年實現了盈利,并且在2008年,微芯生物完成了第二輪融資?!霸谶@個之后,企業發展得就非常好了,后面的融資就不是一個問題了?!濒斚绕秸f道。

修得正果

有了自我造血能力之后的微芯生物,整個發展路徑都步上了正軌。

2019年,科創板橫空出世。2019年8月12日,微芯生物成功登陸科創板,融資10億元。

微芯生物的股票代碼為688321,魯先平說之所以股票代碼尾數選了321,“一方面是因為微芯在18年前3月21日成立的,2019年正好是我們的成年禮;另一方面是我們希望科創板是讓我們騰飛再出發的時刻,321倒計時?!?/p>

數據顯示,2016年-2018年,微芯生物營業收入分別為8536.44萬元、1.11億元、1.48億元,年均復合增長率超過30%;歸母凈利潤分別為539.92萬元、2590.54萬元、3127.62萬元。

在研發投入方面,2016年~2018年,公司研發費用占營業收入的比例分別為60.52%、62.01%和55.85%,在已申報科創板的醫藥企業中居前。

2019年前三季度,微芯生物實現營收1.29億元,同比增長34.55%;歸母凈利潤2083萬元,同比增長38.41%。

回顧近20年創業一路走來,魯先平總結道:“我們講科研,是一個將錢變成紙(論文)的過程,非常容易,但是創新是如何把紙變成錢的過程,是非常困難的。尤其是一個創新的藥物,它實際上需要把科學理念成功轉化為治療藥物,他最大的挑戰就是有沒有創業家精神、企業家精神。不光要是一個非常專業的人,對技術有堅定的信心和執著的追求,還要有遠見。因為一個新藥需要十年以上的時間研發,十多年之后,還能滿足患者和市場的需求嗎?此外,所以創業者還要有足夠的人格魅力,才能在十年連續虧損的情況下,把你的團隊凝聚在一塊,讓你的股東、同事們和你一道前行,完成你們共同的目標?!?/p>

(本文首發于《經理人》雜志2020年03月刊『標桿人物』欄目)

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